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Oftalmopatia de Graves

Quando a Doença de Graves (DG) ataca os tecidos orbitários chamamos esta doença de Oftalmopatia de Graves ou Orbitopatia de Graves ou até mesmo Orbitopatia associada a tireóide.

 

 

Vamos aqui usar o termo OG para orbitopatia de Graves.

 

FISIOPATOGENIA

                Inúmeros fatores contribuem para desenvolvimento das manifestações orbitárias da DG. O progresso da OG não é um processo linear. Parece ser um ciclo de feedback positivo composto por fatores mecânicos, imunológicos e celulares.

                Os sinais e sintomas da OG podem ser explicados mecanicamente pelo desequilíbrio entre o aumento do volume dos tecidos moles orbitários edemaciados e o rígido continente ósseo. O edema inflamatório orbitário desloca o bulbo ocular anteriormente e reduz a drenagem venosa orbitária. Estas alterações juntamente com a produção de

citocinas e outros mediadores inflamatórios resultam em proptose, edema periorbitário, dor, injeção conjuntival e quemose.

   Na OG existe aumento dos músculos extra-oculares e da gordura orbitária podendo haver predominância de um o do outro. São dois pólos o miogênico e o lipogênico com variado espectro entre eles. Mulheres e jovens tendem a se aproximar do pólo lipogênico enquanto homens e idosos tendem ao aumento muscular severo sem muita alteração de volume gorduroso. A disfunção muscular é causada nos estágios iniciais da OG pelo edema dos músculos extra-oculares. As células musculares nesta fase ainda estão sadias, o que sugere que estas não são alvos primários do processo auto-imune. Este edema resulta do acúmulo de glicoaminoglicans hidrofílicos, principalmente o ácido hialurônico, no endomísio muscular e no tecido conectivo que envolve os músculos. O edema dos músculos quando excessivo preenche patologicamente o ápice orbitário podendo levar à neuropatia óptica compressiva e perda da visão. Em estágios avançados da doença os músculos extra-oculares se tornam fibrosados e atrofiados decorrente da inflamação crônica e da compressão prolongada de suas fibras musculares.

                O grau de proptose provavelmente está mais relacionado ao aumento do volume de gordura e do sistema de tecidos conectivos orbitários do que ao aumento volumétrico dos músculos extra-oculares. O Edema relacionado à concentração de ácido hialurônico e a neoadipogênese dos fibroblastos são as principais causas deste aumento do volume de tecido adiposo.

                O exame imuno-histoquímico dos tecidos orbitários na OG revela infiltração linfocitária, principalmente de linfócitos T e citocinas inflamatórias. Os fibroblastos existentes no sistema de tecidos conectivos são os mais prováveis alvos da inflamação. Entretanto, ao invés de representar uma população celular homogênea, os fibroblastos exibem uma heterogenia fenotípica importante.  Podem ser parcialmente caracterizados de acordo com a expressão de membrana da glicoproteína Thy-1, que apesar de não ter uma função especifica é um marcador que diferencia subgrupos de fibroblastos. Subgrupos que se diferenciam na resposta ao estímulo adipogênico e nas propriedades biosintéticas. O maior subgrupo, que expressa Thy-1, da população de fibroblastos é encontrado nos tecidos conectivos que envolvem a musculatura. Este não promove neoadipogênese e produz acido hialurônico e mediadores inflamatórios. O subgrupo que não expressa Thy-1 encontra-se principalmente nos septos fibrosos da gordura orbitária e seus fibroblastos são pré-adipócitos, ou seja capazes de promover a neoadipogênese quando estimulados. Estas diferenças fenotípicas entre os fibroblastos ajudam a explicar a existência dos dois diferentes pólos clínicos da OG e seu amplo espectro.

                Os fibroblastos também possuem um grande espectro de fenótipos específicos para cada tecido corpóreo. Esta característica da população de fibroblastos aparentemente influencia o envolvimento seletivo da derme da face anterior dos membros inferiores no mixedema pré-tibial. Esta patologia parece ser um marcador de gravidade da OG. As alterações histológicas dos tecidos conectivos subdérmicos no mixedema pré-tibial são semelhantes às da OG. Fibroblastos da órbita e de outros órgãos respondem diferentemente a estímulos o que explica porque a gordura orbitária pode aumentar na OG sem haver processos semelhantes em outros sítios.

                A íntima associação entre o início do hipertireoidismo da DG e o desenvolvimento da OG sugere que estas duas condições compartilham mecanismos patogênicos. Como os anticorpos anti receptores de TSH (TRAb) são conhecidamente fatores causais do hipertireoidismo na DG a investigação destes na patogênese da OG são fundamentais. Estudos clínicos mostram que a prevalência da OG está aumentada em pacientes com DG com altos níveis de TRAb e que pacientes eutireóideos com OG geralmente também apresentam altos níveis de TRAb. Mostram também que os níveis séricos de TRAbs estimulantes dos receptores de TSH como também dos TRAbs inibidores do receptor de TSH estão associados à severidade da inflamação orbitária na OG.

                Receptores de TSH são expressos no tecido orbitário com semelhantes características dos receptores no tecido tireóideo. Vários estudos demonstram a existência dos receptores de TSH nos fibroblastos orbitários, outros correlacionam a expressão de receptores de TSH à gravidade da doença orbitária. O TRAb circulante pode estimular a secreção da glândula tireóidea e também ativar fibroblastos orbitários.

                Outro anticorpo envolvido na OG é uma imunoglobulina IGg. Foi identificado no fibroblasto orbitário o receptor do fator de crescimento IGF-1 (insulin-like growth factor-1) que é um potente fator que induz a adipogênese. Este receptor quando estimulado por seu auto-anticorpo IGg presente no soro de pacientes com DG pode levar o fibroblasto a uma neoadipogênese. Pode também ativar o fibroblasto a expressar mediadores inflamatórios que recrutam linfócitos e a sintetizar hialuronidase. Estes elementos amplificam o processo inflamatório da órbita. Anticorpos reagentes a autoantígenos dos músculos extra-oculares também podem ter algum papel secundário na inflamação da órbita.

QUADRO CLÍNICO

                 O quadro clínico da OG é variável desde alterações subclínicas a severas deformidades. Incluem-se no quadro clínico: retração palpebral, proptose, neoadipogênese, proptose, quemose, miopatia restritiva, ceratopatia de exposição e neuropatia óptica.

A Orbitopatia Distireoidiana se manifesta com diferentes combinações destes sinais e sintomas. Clinicamente o espectro destas combinações se manifesta pelos dois tipos polares de orbitopatia, o miogênico e o lipogênico.

No primeiro tipo o aumento dos músculos extra-oculares é o fator principal na gênese do quadro clínico de proptose e estrabismo restritivo. No segundo tipo o aumento dos músculos extra-oculares é discreto e o quadro clínico de exoftalmo sem restrição da motilidade ocular decorre principalmente do aumento do volume da gordura orbitária.

                São dois os estágios da doença. Existe uma fase ativa onde o processo inflamatório é presente, as alterações orbitárias evoluem e o paciente tem maior sintomatologia. Esta fase tem um caráter autolimitado e não apresenta uma relação temporal definida com a atividade da DG. O processo de atividade da OG e da DG geralmente coincidem uma vez que dividem uma mesma origem imune, mas não é raro o diagnostico da OG anos antes ou depois da DG. O estagio final é praticamente estável quadro clinico referente às seqüelas da fase ativa.

                A retração palpebral é o mais prevalente sinal da orbitopatia tanto na fase ativa como na fase sequelar. É muito relevante no diagnóstico da doença e pode ser definido quando a pálpebra superior margeia ou está acima do limbo corneano na posição primaria do olhar. Objetivamente a medida da retração palpebral pode ser feita pela medida do reflexo pupilar à margem palpebral, a distância reflexo margem. Uma distância reflexo-margem maior  igual a 5 mm caracteriza a retração. A etiologia da retração palpebral na OG não é completamente compreendida, mas vários fatores influenciam sua ocorrência: Estímulo adrenérgico no músculo de Muller causando sua contração, envolvimento inflamatório do músculo elevador da pálpebra e a excessiva contração do complexo reto superior-elevador da pálpebra em resposta a hipotropia característica da miopatia restritiva do reto inferior. Estes fatores agindo ao longo do tempo pode levar a fenômenos tônicos e restritivos.

                A proptose também é um sinal cardinal da doença de graves. Com o aumento dos tecidos moles orbitários o bulbo ocular é deslocado, no eixo axial, anteriormente o que determina a proptose. É bilateral em 90 % dos casos, embora seja muitas vezes assimétrica. Deslocamentos no eixo vertical ou horizontal podem ocorrer quando um grande aumento de algum músculo extra-ocular ocorre. A proptose maior igual a 20 mm na medida pelo exoftalmômetro de Hertel é considerada no diagnóstico de graves. Uma assimetria de 2 mm entre as orbitas também valor no diagnóstico, exceto quando existe uma pseudo proptose. A proptose atua como auto descompressão dos tecidos moles orbitários aumentados diminuindo possíveis danos às estruturas.

                  Proptose, diminuição da freqüência do piscar espontâneo e a retração palpebral implicam na deficiente manutenção do filme lacrimal. Esta deficiência pode produzir desde graus moderados de lesão corneana como uma ceratopatia puntata até lesões mais graves com ulcera estromal e perfuração.

                O aumento do volume dos músculos extra-oculares é caracterizado classicamente por envolver o ventre muscular e poupar a inserção tendinosa escleral. No início deste acometimento, os músculos extra-oculares mantêm sua capacidade contrátil, entretanto, são incapazes de relaxamento. Dessa maneira, o aumento de um determinado músculo limita o movimento ocular na direção oposta causando estrabismo restritivo. Os principais músculos extra-oculares envolvidos são o reto inferior e o reto medial. Estes, portanto, determinam clinicamente em hipotropia com restrição a supradução no caso do reto inferior e esotropia com restrição a abdução no caso de reto medial. É valido salientar que os outros músculos podem estar acometidos, mas raramente causam estrabismo severo como os descritos.  

                A neuropatia óptica distireoidiana (NOD) desenvolve em torno de 5 a 10 % dos pacientes com OG. Seu diagnóstico ocorre quando na identificação de discromatopsia, defeitos no campo visual e, se assimétrica, defeito pupilar aferente. Em casos mais severos ocorre também decréscimo da acuidade visual. Embora a fase ativa inflamatória tenda a ser autolimitada, a NOD requer pronto tratamento uma vez que resulta em uma perda visual progressiva e irreversível em até 30 % dos casos.O mecanismo da NOD mais aceito na literatura é a compressão do nervo óptico no ápice orbitário congestionado. O preenchimento orbitário ocorre pelo edema e aumento do volume muscular.  

Fonte de conteúdo: Dr. Allan C. Pieroni Gonçalves


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